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专家共识:中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践

摘要: 伴有间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合的肺癌是非小细胞肺癌一个重要的临床亚型。ALK抑制剂对伴有ALK基因融合的晚期非小细胞肺癌患者显示出显著的临床获益。选择准确、快速、恰当的ALK检测方法,筛选出适用ALK抑制剂 ...

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伴有间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合的肺癌是非小细胞肺癌一个重要的临床亚型。ALK抑制剂对伴有ALK基因融合的晚期非小细胞肺癌患者显示出显著的临床获益。选择准确、快速、恰当的ALK检测方法,筛选出适用ALK抑制剂的目标人群具有重要临床意义。
近年来ALK抑制剂的研发和临床应用取得了极大的进展,获得性耐药机制逐渐阐明,同时,新的ALK检测伴随诊断平台进入临床应用。尽管大量的比对研究已经证实各检测平台间存在较高的符合率,但检测实践过程中,新的问题不断出现。针对不同检测人群、检测标本,选择恰当的检测方法,并制定、优化及遵守规范化检测流程才能获得准确的检测结果,使患者得到最大程度的获益。随着临床实践数据的不断积累、更多的关于ALK检测质控以及多中心研究的开展,为我们提供了大量的资料,并取得了共识。参与本专家共识讨论的专家均具有丰富的理论和临床实践检测经验,保证了该共识的实践指导价值。
中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识要点 1. ALK检测的临床意义
  • 伴有ALK基因融合的不可手术晚期非小细胞肺癌患者接受ALK抑制剂治疗,客观缓解率和无进展生存时间显著优于含铂化疗,并改善患者的生活质量。反之,ALK基因融合阴性患者并不能从ALK抑制剂治疗中获益(强烈推荐)
  • 伴有ALK基因融合的非小细胞肺癌手术患者与预后差相关,无复发生存时间较短(推荐)


2. ALK检测的适用人群
  • 所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌(包括含腺癌成分)患者均需进行ALK基因融合检测(强烈推荐)
  • 经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者推荐进行ALK基因融合检测(推荐)


3. ALK靶向药物
  • 二代ALK抑制剂阿来替尼(Alectinib)优先用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗(强烈推荐)
  • 一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗(强烈推荐)
  • 二代ALK抑制剂阿来替尼用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼治疗耐药后的二线治疗(强烈推荐)
  • 二代ALK抑制剂塞瑞替尼(Ceritinib)用于晚期ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者经克唑替尼耐药后的二线治疗(强烈推荐)


4. ALK检测基因异常类型
  • 初治患者进行ALK基因异常检测时,必须检测是否存在基因易位/融合/表达,可进行ALK融合变体亚型检测及易位丰度检测等(强烈推荐)


5. ALK检测方法及判读标准
  • Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS均可用于ALK基因融合检测,判读标准参照国家相关部分批准的试剂盒说明书(强烈推荐)
  • 检测结果报告格式规范化(强烈推荐)
  • 非Ventana-D5F3抗体进行免疫组织化学检测仅用于初筛(专家共识意见)
  • 非腺癌标本进行Ventana-D5F3 IHC结果判读时应谨慎,必要时加备注(推荐)
  • 在进行Ventana-D5F3 IHC检测结果判读时,对于结果不能确定的患者,应建议使用其他技术平台进行复检(专家共识意见)
  • 在进行FISH结果判读时,对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例,判读应谨慎,必要时加备注,并建议使用其他技术平台进行复检(推荐)
  • 在进行FISH结果判读时,对于存在不典型信号时,如单绿信号(5′端荧光信号)或伴扩增等,应定义为不典型病例,并建议使用其他技术平台进行复检(推荐)
  • 在进行RT-PCR结果判读时,对于Ct值在阈值范围附近的病例,判读应谨慎,必要时加备注,并建议使用其他技术平台进行复检(推荐)
  • 在进行NGS检测ALK结果判读时,应充分掌握NGS检测平台及试剂的特点和局限性,结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。对于质控不合格或结果不典型病例,报告时应加备注,并建议使用其他技术平台进行复检(推荐)


6. ALK检测的标本类型
  • 检测标本优先使用肿瘤组织标本(强烈推荐)
  • 肿瘤组织标本不满足要求时,推荐使用细胞学标本(推荐)
  • 对于少数客观上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者,可尝试血液/脑脊液检测(专家共识意见)


7. ALK检测策略优化
  • 优先应用Ventana-D5F3 IHC进行ALK检测(强烈推荐)
  • 当和其他基因(如EGFR、ROS1等)一起检测时,可以联合FISH和RT-PCR,或进行RT-PCR或NGS多基因检测(推荐)
  • 当怀疑检测标本有质量问题时,优先应用FISH检测(推荐)
  • 临床病理特征可用于优先检测项目及方法的选择(推荐)


8. ALK检测临床实践中存在的问题及解决策略
  • 所有病例包括本单位检测或外送检测的肿瘤组织或细胞学标本应由病理医师进行肿瘤细胞含量的评估(强烈推荐)
  • 当存在IHC、FISH、RT-PCR、NGS检测结果不一致时,临床医师应与检测医师或相关人员沟通,确保检测结果均无异议时,可进行ALK抑制剂的治疗(推荐)
  • 临床医师应对外送检测的独立实验室进行质量评价(推荐)
  • 临床医师与组织病理医师及分子检测人员应及时就ALK基因检测进行必要的沟通,包括ALK基因检测前、ALK基因检测后及服用ALK抑制剂耐药后再次检测时(专家共识意见)


9. ALK检测的室内外质控
  • 检测实验室应在临床应用前建立及优化ALK检测规范化操作流程,并进行必要的性能验证(强烈推荐)
  • 检测实验室应定期参加ALK检测室间质评活动,每年至少2次(强烈推荐)
  • 检测实验室均应设置阴阳性对照(强烈推荐)
  • 检测实验室应制定专人负责ALK基因检测的质量控制,定期组织人员比对、培训及数据总结和分析(强烈推荐)


10. ALK抑制剂耐药机制检测
  • 对于ALK抑制剂耐药的患者,基因检测内容应由临床医师和分子病理检测医师共同讨论决定(专家共识意见)
  • 耐药患者进行基因检测时,建议优先应用NGS检测,检测内容包括获得性突变和融合突变类型等(专家共识意见)


注:基于文献报道及专家组的实践经验,本共识中涉及的推荐分级按以下基本原则:
  • 强烈推荐:基于高或中级别证据,可信度高;
  • 推荐:基于中级别或低级别证据,但具有一些局限性,专家组同意推荐;
  • 专家共识意见:基于低级别证据或缺乏证据,但专家组同意意见。



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