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C反应蛋白与超敏C反应蛋白

caclp 2019-11-18 10:02:30 显示全部楼层 阅读模式 打印 上一主题 下一主题
C 反应蛋白的发现、结构

C反应蛋白(C reactive protein,CRP)是一种急性时相反应蛋白,它参与体内多种生理及病理过程,同时发挥抗炎及促炎双重作用。CRP对于感染及多种结缔组织病的鉴别、判断疾病严重程度或活动性等有重要意义。因测定敏感度的提高,超敏C反应蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)对于心脑血管疾病等多种疾病的诊治具有指导意义,尤其是可以作为健康人心血管疾病的有效预测因子。

结构C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是急性时相反应蛋白之一,1930年美国洛克菲勒研究院AVERY实验室的Tillett和Fransic发现急性感染患者的血清能和肺炎双球菌细胞壁上的C多糖发生沉淀反应,后证实参与反应的是一种蛋白质,故称之为C 反应蛋白。CRP 基因位于1号染色体q23,序列上高度保守,CRP属于穿透素家族成员之一,相对分子质量为115×103,由5个相同的亚单位以非共价键形式结合,形成对称的环状五球体,中间环绕一孔型结构,其凹面含有配体结合位点,每个亚单位有206个氨基酸残基,相对分子质量为23×103。正常状态下,CRP分子以五聚体形式存在,在酸性或碱性环境中也可分解为单体,从而引起某些免疫反应,但由于CRP单体存在于细胞膜而非血清中,故很难检测。炎症、感染、组织损伤时,在细胞因子(如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子)等的刺激下,CRP主要由肝脏生成,并可在其他组织局部,如神经细胞、单核细胞、淋巴细胞及动脉粥样硬化斑块内合成。CRP在血中半衰期稳定,约19 h,其浓度主要依赖于肝脏的生成量。

序列

MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP

CRP的生物学作用

CRP 具有多种生物学功能,参与多种自身生理及病理生理过程。CRP与磷脂胆碱残基具有高度亲和力,并且可以和多种自身配体(如浆细胞脂蛋白、损伤细胞的细胞膜、小核糖体蛋白颗粒、调理素细胞等)或外来配体(如多聚糖、磷脂以及细菌、真菌、寄生虫等微生物的组分)相结合。CRP与这些配体结合后,被C1q识别,可以激活补体活化的经典途径。但经典途径的激活仅限于其初级阶段,即产生调理素C1~C4,几乎不能激活晚期补体蛋白C5~C9,因此不激活C5~C9膜攻击复合体的强烈促炎作用,限制补体激活晚期炎症反应的发展及强度,同时CRP还能通过H因子的介导抑制补体激活替代途径及MBL途径。可以看出:一方面CRP参与机体的防御功能。另一方面,CRP对补体激活后的炎症反应所带来的潜在破坏性具有限制作用。

此外,CRP还具有和IgG及补体相似的调理和凝集作用,增强巨噬细胞对各种细菌和异物的吞噬功能,从而减少由于外来抗原暴露所带来的异常免疫反应。CRP还可诱导白介素-1受体的表达,增加抗炎细胞因子白介素-10的释放并阻碍干扰素-γ的释放,从而发挥抗炎作用。有研究结果表明:CRP可以结合自身抗体,有助于凋亡细胞的清除,可能在SLE及其他自身免疫性疾病中发挥保护作用,注射CRP也可使小鼠肾炎发病明显延迟。

CRP 的测定

传统的CRP测定方法有多种,如免疫沉淀法、免疫浊度法、标记免疫法等,其中以免疫浊度法最常用。通常情况下,新生儿血清CRP<2 mg/L,儿童和正常成年人血清中CRP≤10 mg/L。种族、性别、年龄、肥胖、妊娠等因素均可能影响CRP的水平,CRP基因选择性多态性也可以影响其在健康人群中的水平。

超敏C反应蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)与普通CRP 属同一种蛋白,只是由于其测定方法更敏感而得名。采用临床常规方法测定CRP 时,检测的线性范围一般为3~200 mg/L,因检测方法缺乏足够的敏感性,无法测出血液中含量更低的CRP。早期主要采用酶联免疫吸附测定法检测hs-CRP,近年来相继采用胶乳增强的免疫散射比浊法、免疫投射比浊法、免疫发光法等技术使检测的灵敏度得到了很大提高,检测低限延伸为0.005~0.10 mg/L,使得低浓度CRP (如0.15~10 mg/L)的测定更加准确。但是,不同方法测定的hs-CRP结果会有一定差异,美国疾病预防控制中心及世界卫生组织都已制定了相关参考标准,为hs-CRP 的测定提供参考。

由此可见,hs-CRP 和CRP 实际上测定的都是C 反应蛋白,只是测定方法、灵敏度、精密度以及可测定的线性范围不同。

CRP、hs-CRP 检测的临床意义

近年来关于CRP、hs-CRP 的研究越来越多,应用越来越广泛。在感染、心脑血管性疾病、糖尿病、代谢综合征、外周血管病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肿瘤等多种疾病中用于指导临床诊疗。目前已经知道,CRP 和hs-CRP 的临床意义并不完全相同,CRP 在感染性疾病和结缔组织病中有较高的应用价值,而hs-CRP 近年来在心脑血管疾病、糖尿病中越来越受到关注。

感染性疾病

血清CRP 水平是指示细菌感染的一项敏感而客观的指标。细菌感染时,血清CRP 的水平可以中等度至明显升高,阳性率可达90%以上。而病毒等感染时CRP 水平多正常或轻度升高,因此可以帮助细菌感染与非细菌感染的鉴别诊断。此外,定量测定脑脊液、胸腔积液中的CRP 水平亦可以对脑膜炎、胸膜炎的鉴别诊断有一定意义。不仅如此,CRP 水平还与感染范围和感染严重程度有一定关系。各种细菌感染均可引起CRP 水平的升高,10~99 mg/L 提示局灶性或浅表性感染,≥100 mg/L提示败血症或侵袭性感染等严重情况。另外,血清CRP水平还可以用来预测感染性疾病的严重程度、住院时间的长短、预后及复发。

结缔组织病

结缔组织病为多系统受累的自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎等多种疾病,尽管其病因、病理及临床表现和治疗各不相同,但自身免疫性炎症在其疾病发生和发展过程中均发挥重要作用。CRP 作为一种急性期反应蛋白,在大多数结缔组织病(如类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、系统性血管炎等)的活动期均可升高,CRP 水平是类风湿关节炎早期关节破坏以及判断预后的重要预测指标之一。

然而研究发现,在SLE、系统性硬化病、皮肌炎等某些结缔组织病中,血清CRP 水平仅轻度升高或反而不高。以SLE 为例,即使疾病处于活动期,患者血清CRP 水平也并无显著升高,其机制目前尚不完全明确。有以下几种可能性:①基因多态性:CRP 基因多态性在SLE易感性中发挥重要作用,目前已发现5 种类型CRP,CRP2 和CRP4与低水平CRP 有关,且CRP4 等位基因与SLE 发病及抗核抗体产生相关。②生成减少。③血浆清除加快:抗CRP抗体在SLE 患者中明显高于其他疾病,并且在免疫复合物中可检测到CRP,因此推测可能伴随免疫复合物的清除,血浆CRP 清除加快。④SLE患者体内有2 种不同的单核细胞激活,或许可以解释此炎症反应与CRP 水平分离的现象,而RA 中单核细胞对这两种刺激均有反应。

特别重要的是:在SLE 疾病活动及感染时CRP均可升高,但升高的水平有所不同。感染时CRP升高往往非常明显,而在SLE 即使非常活动期的患者中CRP 也仅轻度升高(一般<60 mg/L)。然而,无论是否合并感染,SLE 合并浆膜炎时CRP 却可呈现中度以上升高(平均76 mg/L)。因此,在不合并浆膜炎的SLE 患者中,CRP 水平对于鉴别SLE 疾病活动抑或感染有重要意义,CRP 水平越高存在感染的可能性越高。

此外,在强直性脊柱炎、银屑病关节炎等疾病的活动期,血浆CRP 也可以升高。文献报道,CRP 还与结缔组织病中动脉粥样硬化、骨质疏松等多种并发症相关。

心脑血管疾病

近年来,随着对心血管事件的病因学及发病机制的研究进展,发现慢性炎症在其形成与发展中起着重要的作用:动脉硬化斑块的主要成分是脂质核心和纤维帽,并有大量的炎性细胞(如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等) 浸润,这些炎性细胞往往因心脏缺血被激活,使斑块因稳定性受到破坏而破裂,大量炎症细胞及炎症介质释放,刺激肝脏产生CRP。因此,CRP可以反映动脉粥样硬化斑块的成分并预测斑块破裂的可能性,是心血管疾病的独立预测因子。冠心病、急性冠脉综合征患者CRP往往明显升高,如心肌梗死患者中血清CRP 可以急剧上升并达到100 mg/L 以上,其升高水平与冠状动脉梗阻程度、冠心病终末事件的发生及预后、充血性心力衰竭的程度等均有显著相关性。目前,CRP 已经成为健康人及冠脉疾病患者心血管疾病风险的预测因子之一,也是监测疾病治疗效果的指标之一。

Blake 等指出:很多人在没有任何心肌细胞坏死指征时,已经处在心肌局部缺血事件的高度危险中。自上世纪九十年代以来,陆续报道了CRP的微量变化对心血管事件的有力预报作用。越来越多的证据也证明:在“正常人群” 中,hs-CRP 的水平与之后发生心血管疾病的风险密切相关。2003 年,美国心脏病学会和疾病控制中心制定了判断心血管疾病发生危险性的新标准,即hs-CRP<1 mg/L 为低度危险,1~3 mg/L 为中度危险,3 mg/L 以上为高度危险。研究表明,hs-CRP≥2.0 mg/L是中国人发生心血管疾病的有效预测因子。如何降低血清中的hs-CRP 的水平呢?目前研究较多的有:①他汀类药物,可以显著降低血清hs-CRP 的水平,经皮冠状动脉介入治疗术前他汀类药物治疗可以减少死亡率,延长生存期。②噻唑烷二酮类抗糖尿病药,能改善胰岛素抵抗和降低CRP 水平。③抗血小板药物。此外,降低体重等亦可有助于降低血清中hs-CRP 水平。与心血管疾病一样,动脉粥样硬化在脑血管病的发病中也起重要作用,血清hs-CRP 不仅是脑血管意外的预测因子,也是预后与评价疗效的指标之一。

代谢综合征

CRP或hs-CRP的升高与代谢综合征的特点(如肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高脂血症、低高密度脂蛋白血症等)密切相关。此外,近年来认为:糖尿病也是一种由细胞因子介导的慢性低度炎症性疾病,CRP等许多炎症因子都在2 型糖尿病患者中显著升高,血清基础CRP的水平与人群中2型糖尿病的发病率增加密切相关,CRP基因多态性也与糖尿病的发病相关。

此外,CRP 和hs-CRP的测定还广泛用于神经系统疾病、妇科、产科、外科等多种疾病的诊断与治疗过程,对于临床中协助疾病诊断、判断病情及指导治疗发挥重大作用。但应注意CRP 及hs-CRP的测定受多种因素影响,因此在临床工作中,需结合患者的实际情况,适时合理的应用该指标来指导临床工作。

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