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本年度诺贝尔生理学医学奖与血栓形成有何关联?

瑞典卡罗琳斯卡医学院7日在斯德哥尔摩宣布,2019年诺贝尔奖表彰三位科学家(William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe and Gregg. L. Semenza)革命性的发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理,主要是对缺氧诱导因子(HIF)调节机制进行的深入研究。

举一个该机制的应用例子来说,如下图所示,缺氧情况下,HIF的调控酶:脯氨酰羟化酶(PH)可稳定HIF,从而促进红细胞生成素及其受体、转铁蛋白及其受体等的表达;而在正常氧情况下,PH可介导HIF的降解。因此近期上市的一种新药(HIF-PH抑制剂)的药理即是通过在正常氧分压下抑制PH、稳定HIF,从而促进红细胞生成,治疗肾性贫血[1]。

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而这一机制实际上与血栓形成也关系密切。Thrombosis research杂志今年的一篇综述就总结了缺氧条件下依赖或不依赖HIF信号通路对血栓形成的调控作用[2]。

我们已知制动、肿瘤(局部缺氧)或高海拔(系统性缺氧)均是静脉血栓形成(VTE)的危险因素,或者说是缺氧把这些危险因素与血栓形成链接在一起:

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除了可导致红细胞生成增多、血液黏稠外,HIF促血栓形成的作用还包括:HIF-1和HIF-2可促进多种炎性因子、促凝因子和抗纤溶因子的表达,如TF、PAI-1;同时抑制抗凝因子的表达,如PS、TFPI。对凝血和纤溶系统的影响如下图:

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考虑到缺氧及HIF靶基因对凝血、纤溶、炎性反应等的调节作用,该信号通路及相关标志物或许是血栓形成潜在的治疗和监测靶点。

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