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朱铁楠教授:肿瘤和凝血,从机制到实践

法国特索医生发现自己有血栓性静脉炎的表现之后曾预言自己可能已经罹患癌症,随之一年后他便被诊断胃癌并去世。这个悲剧性的预言和特殊发现让人们非常深刻的认识到了肿瘤和血栓之间密切的相关性。

肿瘤血栓的形成机制

肿瘤和静脉血栓栓塞症(VTE)

静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE),是癌症患者常见并发症,发生率15%,是非癌症患者的4-7倍,因此目前临床中约有20%的VTE事件与肿瘤相关。肿瘤除了因自然病程进展而导致死亡外,癌症相关血栓(CAT)是导致患者死亡的第二原因。随着近年来肿瘤早筛和诊断的手段不断进步,VTE的诊断率随着肿瘤诊断率增加。而不同肿瘤的VTE风险不同,可根据肿瘤类型将VTE风险分成高危、中危和低危。VTE高危风险肿瘤包括胰腺癌、脑部肿瘤、血液肿瘤、卵巢癌等妇科肿瘤等;VTE中危险风险肿瘤包括结肠癌、肺癌等;VTE低危风险肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌等。

肿瘤导致VTE发生的危险因素:

(1)肿瘤的因素:肿瘤部位、肿瘤分期、组织学类型及分级、诊断后时间等;

(2)治疗因素:手术、住院、化疗、内分泌治疗、是否服用抗血管生成药物、促红细胞生产素(EPO)等;

(3)患者相关:年龄、种族、既往血栓史、合并症、遗传性易栓因素等;

(4)生物标志物:血液学、白细胞、血小板、凝血酶、D-二聚体、P选择素等,这些指标都有不同研究证实与VTE有关,有助于临床预测。

目前临床中常用肿瘤界使用最广的Khorana评分来进行CAT风险预测,该模型整合了如血象、身体质量指数(BMI)、肿瘤类型等肿瘤特性。通过不同的分数可将患者分为低危、中危和高危组。

肿瘤相关凝血障碍

血栓

除VTE外,肿瘤相关血栓可以有多种的表现。

·动脉血栓事件

虽然现在对肿瘤相关动脉血栓时间的报道数据相对较少,但是多项研究已经证实肿瘤患者出现脑血栓、心梗、周围动脉血栓等动脉血栓事件的几率相对较高。


·微血管血栓

临床中以弥漫性血管内凝血(DIC)、血栓性微血管病(TMA)、血液系统肿瘤容易出现的肝静脉窦阻塞综合症(SOS)等为代表的微血管血栓容易被忽视,其也与肿瘤具有相关性。

出血

除血栓外,出血也是肿瘤相关凝血障碍的一种重要表现形式。众所周知,以白血病为代表的血液系统肿瘤更容易导致患者异常出血。同样,在实体瘤的病人中约有10%的病人也通常合并异常出血。而导致异常出血的常见原因及机制为:

·血小板减少

·凝血因子合成减少:通常见于肝衰竭及维生素K缺乏患者

·抗凝治疗

·肿瘤直接血管侵犯

·弥散性血管内凝血

·获得性凝血因子抑制


除了促凝型患者和纤溶亢进型患者外,临床中大多数患者没有任何临床表现。仅出现实验室检查异常,如纤维蛋白升高、血小板减少、低纤维蛋白原血症、微血管病性溶血等,这种情况我们称为亚临床型凝血障碍。如果在统计中算上亚临床型患者,那么90%左右的肿瘤患者都存在凝血系统的改变,VTE只是冰山一角。

肿瘤相关凝血障碍发生机制

·血栓形成机制

血栓形成的三要素是血流瘀滞,血管内皮损伤和血液高凝状态,简称为Vichow三要素。肿瘤本身会有多种因素影响这三方面,如肿瘤压迫或侵犯、内皮功能障碍导致抗栓活性下降等,最终导致血栓事件的发生。

·肿瘤相关高凝倾向机制

(1)肿瘤可以直接导致凝血系统的活化。这类凝血系统活化的机制是基于肿瘤细胞可以表达凝血III因子和肿瘤促凝物(Cancer Procoagulant),而组织因子会将外源性凝血途径活化,同样肿瘤促凝物会直接激活凝血X因子导致后续凝血酶生成。

(2)肿瘤旁分泌机制。肿瘤细胞会产生胞外的囊泡(微粒),这种微粒可以有多重的机制来参与肿瘤血栓倾向的形成。同时,肿瘤来源的微粒(EVs)表面覆着一层磷脂,磷脂表面可有黏附分子的表达,也可以表达一些肿瘤特性的一些标志物。总之,肿瘤来源的微粒和囊泡可以通过不同的途径参与凝血系统的活化。

肿瘤与高凝倾向

·血小板

多数肿瘤患者都会出现血小板增多的同时,血小板活化标志物(P-选择素、PF4、sCD40L等)也会随之上升,导致血栓风险增加。根据Khorana评分,血小板的增多有助于预测患者的血栓风险。造血生长因子升高(白细胞介素6、血小板生成素等)会促进巨噬细胞生成血小板,同时产生或释放血小板激活酶,导致血小板活化。血小板一旦被活化,就可以进一步促进磷脂表面黏附因子的表达,血小板也会释放很多细胞内容物,进一步参与一些凝血反应。

·白细胞

约30%%的肿瘤患者会出现白细胞增多症,最主要的原因可能是与造血生长因子(粒细胞集落刺激因子等)增加有关,白细胞增多同样也被纳入Khorana评分模型中,用于预测血栓风险。中性粒细胞产生中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)为血栓形成提供支架结构,促进血小板粘附聚集并与肿瘤来源Evs相互作用。

·血管内皮细胞

肿瘤细胞释放炎症细胞因子(如TNF-αIL-1β)和血管生成因子(如VEGF)导致血管内皮细胞活化和促凝倾向上升,最终使肿瘤细胞粘附于血管内皮细胞,造成局部血栓形成。

·化疗损伤

肿瘤患者进行化疗后会导致血管内皮损伤、组织细胞凋亡等副作用出现,使血栓形成风险加重。

凝血活化与肿瘤进展

肿瘤与血栓的形成是互相影响的,肿瘤会导致血栓的形成,而凝血改变反过来也同样会对肿瘤的发生擦站分子机制产生影响。凝血活化可以通过凝血机制和非凝血机制来参与肿瘤的生长、转移和进展。

·凝血机制

纤维蛋白:血管生成;肿瘤细胞粘附

微血栓形成:组织对肿瘤细胞的正常免疫应答

·非凝血机制

TF与凝血酶:与PARs结合,促进肿瘤细胞增殖、迁移及血管新生

白细胞:促进肿瘤细胞通过内皮屏障迁移

从机制到临床

肿瘤诊断

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机制的研究是为了更好的指导临床。在肿瘤的诊断中,通过液体活检提取血液中游离的DNA或肿瘤细胞并直接检测是一种比较理想的情况。目前通过提取肿瘤患者血液中的血小板后使用RNA-seq技术进行检测,由于不同瘤种的表达谱不同,因此通过鉴定血小板中的RNA不同表现特征来进行肿瘤发病判别和原发灶的定位。经多项研究证实,RNA-seq技术通过检测血小板对肿瘤的诊断准确性可达90%,对于肿瘤原发灶的诊断准确性可以达到70%。因此现在除了直接对肿瘤病灶进行诊断外,也可通过凝血性的改变来辅助诊断肿瘤。

肿瘤的预防

凝血跟肿瘤的进展和转移有关,那么能否通过干预凝血系统活化来预防或减少肿瘤的发生和进展?2018年发布在JAMA Oncology杂志的一项研究前瞻性队列研究表明,阿司匹林能够通过抑制促炎因子COX-2来预防结直肠癌和肝癌的发生,长期规律服用阿司匹林与较低的肿瘤发病风险正相关。虽然该研究结果提示阿司匹林对结直肠癌和肝癌有预防作用,但后续仍需要进一步探寻其中的作用机理,为结直肠癌和肝癌的预防提供思路和策略。

肿瘤治疗

组织因子(TF)一种跨膜蛋白,是凝血的主要生理起因,参与血管生成,细胞粘附,运动和细胞存活。在肿瘤中TF参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质,在大多数的实体肿瘤中的高表达及其快速内化,因此TF是抗体-药物偶联物(ADC)的理想靶标。2019年Lancet Oncol杂志发表了InnovaTV 201的I期及II期研究结果,结果显示Tisotumab Vedotin(TV)作为一种针对组织因子(TF)的ADC药物,对于膀胱癌、子宫颈型宫颈癌和卵巢癌等存在一定疗效,同时药物安全性较好。


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