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2019年最有前途的25个基因疗法!

根据ARM数据以及clinicaltrials.gov和公司公告,GEN网站近日发布文章并确定了《2019年最有前途的25个基因疗法》榜单,除了即将获得监管批准的Zynteglo和Zolgensma之外,还有其他23个“未来”基因治疗候选疗法,这些疗法在截至2019年第一季度已进入III期临床和/或注册试验。与去年的榜单一样,每个候选基因疗法都按名称、公司、适应症、机制、后期临床试验和最新动态列出。以下是具体详情:
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1、axalimogene filolisbac(AXAL,ADXS11-001)和ADXS-DUAL

公司:Advaxis

适应症:转移性宫颈癌

机制:这2款靶向免疫疗法基于Advaxis公司的技术平台,利用活的减毒李斯特菌(Lm)经生物工程化分泌抗原/佐剂融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

临床试验:ADXS11-001治疗高危局部晚期宫颈癌处于III期临床(AIM2CERV,NCT02853604),ADXS11-001在机器人手术前接种治疗HPV阳性口咽癌处于II期临床(NCT02002182)。

最新动态:5月15日,FDA取消了之前对AIM2CERV研究的部分叫停,称Advaxis公司满意地解决了“某些AXAL化学、制造和控制(CMC)事项”方面的问题。目前,该公司也正在评估ADXS11-001与默沙东Keytruda、百时美施贵宝Opdivo、阿斯利康Imfinzi的联合用药。

2、AMT-061

公司:uniQure

适应症:B型血友病

机制:AMT-061是由携带有因子IX Padua变异体(Fix-Padua)基因盒的AAV5病毒载体组成。

临床试验:NCT03569891(HOPE-B,III期);NCT03489291(II期)

最新动态:Uniqure于5月10日公布了最新的临床数据,显示3例患者在接受AMT-061治疗后的6个月内,因子IX(FIX)活性表现出临床显著升高,分别达到正常活性水平的51%、33%和57%。

3、fidanacogene elaparvovec(原名SPK-9001和PF-06838435)

公司:辉瑞

适应症:B型血友病

机制:生物工程化腺相关病毒(AAV)衣壳(蛋白外壳)和一个高活性人凝血因子IX基因。

临床试验:NCT03587116(III期)

最新动态:Spark Therapeutics在去年将SPK-9001研发工作移交给辉瑞。辉瑞于2018年7月启动了一项III期项目,最初开展了一项导入研究旨在评估当前因子IX预防性替代疗法的有效性和安全性,随后对fidanacogene elaparvovec治疗B型血友病进行评估。


4、Generx(alferminogene tadenovec,Ad5FGF-4)

公司:Angionetics,华邦生命健康(中国市场独家授权)

适应症:难治性心绞痛(III期);心脏X综合征(I/II期);充血性心力衰竭(I/II期);烟雾病(IND申请),脑缺血(候选药物选择)

机制:Generx由人成纤维细胞生长因子-4(FGF-4)基因、CMV启动子序列和信号肽组成,包裹在人血清型5腺病毒中。Generx利用Angionetic公司优化的心脏导管技术递送至心脏,通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合,将FGF-4基因递送至细胞内。

临床试验:NCT02928094(AFFIRM,III期)

最新动态:NCT02928094预计将于2019年6月1日启动,预计初步完成日期为2021年6月1日。Angionetic是Gene Biotherapeutics(以前的红杉卡迪姆医药集团有限公司)的控股子公司,但独立运作。去年,Angionetic表示,计划从外部获取资金支持Generx的临床开发和商业化,这可能包括2019年的IPO。

5、GS010

公司:GenSight Biologics

适应症:由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(LHON)

机制:编码人类野生型ND4蛋白的AAV2基因治疗载体

临床试验:NCT02652780(REVERSE,III期);NCT02652767(RESCUE,III期);NCT03293524(REFLECT,III期)。

最新动态:5月15日,Gensight公布REVERSE研究96周阳性结果,显示GS010在注射2年后仍然有效。在第96周,GS010治疗眼与基线相比平均改善了-0.308 LogMAR,相当于ETDRS视力表上提高15.4个ETDRS字母或三行。该公司在5月6日公布了72周的积极结果。

6、Instiladrin®(nadofaragene firadenovec/Sny3,rAd-IFN/Syn3)

公司:FKD Therapies,辉凌制药

适应症:卡介苗(BCG)-无反应性非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)

机制:非复制型重组腺病毒载体编码干扰素α-2b(IFNα2b)及Syn3(rAd-IFN/Syn3),通过灌注感染邻近肿瘤细胞并在细胞内表达IFNα2b,产生增强的抗肿瘤活性

临床试验:NCT02773849(III期)

最新动态:5月5日,安德森癌症中心Colin Dinney医师公布了BCG治疗无反应NMIBC患者更新的3年期II期研究数据:在后续研究中的34例男性患者中,24例在治疗后3年仍然活着。其他10例,3例死于膀胱癌,7例死于其他原因。辉凌制药去年获得了全球商业化权利的选择权。

7、Lenti-D

公司:蓝鸟生物

适应症:脑部肾上腺脑白质营养不良(CALD)

机制:将患者自身的干细胞进行修饰使其含有功能性拷贝的ABCD1基因,该基因旨在产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP),之后移植干细胞治疗。

临床试验:NCT03852498(ALD-104,III期);NCT01896102(Starbeam或ALD-102,II/III期);NCT02698579(长期随访)

最新动态:5月2日,蓝鸟生物表示,在4月对第一例ALD-104患者进行了治疗。研究主要终点是在第24个月时仍然存活且无6种重大功能性残疾任何一种的患者比例。

8、LYS-SAF302

公司:Lysogene

适应症:粘多糖病IIIA(MPS IIIA),也被称为Sanfilippo A型综合征

机制:AAVrh10病毒含有健康拷贝的N-磺基葡糖胺磺基水解酶(SGSH)基因,通过注射直接施用于脑内,旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的产生,从而减缓或阻止疾病进展。

临床试验:NCT03612869(AAVance,II/III期);NCT02746341(SAMOS,自然史研究)

最新动态:4月29日,LysGene表示,预计将于2020年上半年完成患者招募工作。第一例患者于2018年12月招募,2个月后接受治疗。2018年10月,Sarepta Therapeutics收购了LYS-SAF302的美国和其他欧洲前权利,该疗法使用Regenxbio的NAV AAVRH10载体,这笔交易可能为LysGene带来超过1.25亿美元。

9、Nexagon

公司:Eyevance制药,OcuNexus Therapeutics

适应症:对当前标准护理治疗无反应的持续性上皮缺陷(PED)

机制:天然的、未修饰的寡核苷酸(30-mer),下调关键细胞间隙连接半通道蛋白连接蛋白Connexin43(Cx43)的表达。 Nexagon是在置于隐形眼镜或羊膜下的热凝胶中形成的,以确保与角膜/结膜表面接触,以便有足够的时间将活性药物送入细胞。

临床试验:目前的临床试验详情不可用。Nexagon是8项临床临床试验的主题,其中5项已完成,2项终止,1项撤回。

最新动态:Eyevance公司在2018年10月以未披露价格从Ocnexus获得了Nexagon的全球范围权利,称将为预期今年启动的关键性临床试验提供资金,IIb阶段的研究将评估Nexagon作为热烧伤或化学烧伤导致的PED的潜在治疗方法。

10、NSR-REP1

公司:Nightstar Therapeutics

适应症:无脉络膜症

机制:含有重组人互补DNA(cDNA)的AAV2载体,用于在眼内产生REP1。 NSR-REP1通过手术注射到视网膜下腔给药。

临床试验:NCT03496012(STAR,III期),NCT03507686(GEMINI,II期),NCT03584165(SOLSTICE, 长期随访)

最新动态:Nightstar公司3月4日表示,同意以约8.77亿美元的价格被渤健收购,该交易旨在利用NSR-REP1领导的基因疗法补充渤健的眼科药物管线。5月8日,Nightstar股东批准了这项收购,预计将于6月7日完成。NCT03496012的数据预计在2020年下半年发布。

11、OTL-101

公司:Orchard Therapeutics,大奥蒙德街儿童医院NHS基金会

适应症:腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)

机制:自体、体外、造血干细胞基因治疗。

临床试验:NCT03765632(I期/II期)

最新动态:2月22日,Orchard公布了来自OTL-101新配方注册临床试验20例患者的2年随访数据:在第24个月,接受OTL-101治疗的患者总生存率100%、无事件生存率100%,相比之下,接受造血干细胞移植患者分别为88%和56%。Orchard CMO AndreaSpezzi博士表示,该公司计划在2020年提交BLA申请。

12、OTL-103(原GSK2696275)

公司:Orchard Therapeutics,Ospedale(医院)San Raffaele-Telethon基因治疗研究所(OSR-TIGET)

适应症:Wiskott-Aldrich综合征(WAS)

机制:从骨髓中采集和/或从外周血中动员的自体造血干细胞,用编码WAS的慢病毒载体转导。

临床试验:NCT015462(TIGET-WAS,III期);NCT03837483(II期)

最新动态:Orchard在3月21日表示,仍按原计划2019年公布NCT015462临床试验中8例患者的3年随访数据,并开始NCT03837483临床试验入组。去年,Orchard从葛兰素史克公司收购了OTL-103。

13、OTL-200(原GSK2696274)

公司:Orchard Therapeutics,OSR-TIGET

适应症:异染性脑白质营养不良(MLD)

机制:用自体CD34+细胞转导含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体。

临床试验:NCT03392987(III期)

最新动态:3月26日,Orchard提供了I期/II期临床试验(NCT0560182)的注册数据:晚期婴儿患者在治疗后2年和3年时的总运动功能评分增加了65和72个百分点,而早期青少年患者则增加了40个百分点。Orchard计划在2020年提交先前计划的监管文件。去年,Orchard从葛兰素史克收购了OTL-200。

14、OXB-301(TroVax®; MVA-5T4)

公司:牛津生物医药,伦敦大学学院,英国癌症研究所

适应症:卵巢癌、结肠直肠癌

机制:含有减毒的改良痘苗病毒安卡拉(MVA)作为活性成分的癌症疫苗。OXB-301被设计用于递送5T4癌胚抗原基因,旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

临床试验:NCT01556841(TRIOC,II期)

最新动态:NCT0156841于5月9日完成。2018年9月公布了II期Skopos临床试验(NCT01569919)的结果,显示95.6%的患者产生了针对5T4的细胞或体液免疫反应,满足研究的主要终点(至少64%)。87%的患者表现出疾病控制(其中69.6%显示病情稳定,17.4%部分缓解)。

15、Pexa-Vec(Pexastimogene devacirepvec,JX-594)

公司:SillaJen,Transgene,北京申根药业集团,李氏制药,GC药业

适应症:肝细胞癌

机制:惠氏菌株牛痘病毒直接裂解肿瘤细胞,刺激抗肿瘤免疫。

临床试验:NCT02562755(PHOCUS,III期),NCT03071094(I/II期)

最新动态:Sillajen于3月20日表示,将发行1100亿韩元(9730万美元)可转换债券,用于PEXA-Vec的临床临床试验。研究将评估PEXA-Vec在肝癌、乳腺癌、头颈癌和神经内分泌肿瘤中的作用。Transgene在今年1月表示,预计PHOCUS的初步数据将在今年晚些时候公布,NCT03071094的中期数据也将公布。Transgene拥有PEXA-Vec的欧洲权利。

16、ProstAtak®(aglatimagene besadenovec, AdV-tk)

公司:Advantagene(d/b/a Candel Therapeutics)

适应症:前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)

机制:ProstAtak基于Advantagene的基因介导的细胞毒性免疫疗法(GMCI™)技术平台,由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韦组成。最初在肿瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec(AdV-tk),这是一种源自腺病毒的基因载体,并被设计用于将源自单纯疱疹病毒的胸苷激酶(tk)基因传递给靶细胞。然后靶组织和细胞产生TK蛋白。

临床试验:NCT01436968(PrTK03,III期),NCT02768363(ULYSSES,II/III期),NCT03313596(III期)

最新动态:4月1日,Advantagene(以Candel Therapeutics名义开展业务)完成了由Northpond Ventures牵头的价值2250万美元的C系列优先股融资。Candel在3月21日表示已经为NCT03576612临床试验的第一例高级别胶质瘤患者注射了药物。

17、RT-100(AC6基因转移)

公司:Renova Therapeutics

适应症:心力衰竭和射血分数降低(HFrEF)

机制:RT-100在心脏导管插入过程中直接输注心脏供血动脉。编码人AC6的基因通过改良的腺病毒载体传递,该病毒载体可以进入细胞,但不能自我复制(Ad5.hAC6)。

临床试验:NCT03360448(III期)

最新动态:截至2018年12月18日发布在clinicaltrials.gov上的最新更新,NCT03360448尚未招募患者。进一步的更新不可用。

18、SPK-8011

公司:Spark Therapeutics(计划被罗氏收购)

适应症:血友病A

机制:利用AAV-LK03衣壳的生物工程化腺相关病毒(AAV)载体

临床试验:NCT0303533(I期/II期);NCT03432520(长期随访研究);NCT03876301(前瞻性、观察性研究)

最新动态:Spark公司去年将SPK-8011推进至III期临床。2018年12月,Spark公布了一项正在进行的I/II期临床试验的12例受试者的最新初步数据,显示从载体输注4周后开始,3种剂量的受试者出血量减少了94%,FVIII输注量减少了95%。

19、Toca 511(vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC

公司:Tocagen,ApolloBio

适应症:复发性高级别胶质瘤(II/III期);转移性实体瘤,包括结直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌(I期);新诊断的高级别胶质瘤(临床前)

机制:由2部分组成的癌症免疫治疗。 Toca 511是一种注射型逆转录病毒复制载体(RRV),编码前体激活酶胞嘧啶脱氨酶(CD)。 Toca FC是前体药物5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服缓释制剂,当它遇到CD时,被转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。

临床试验:NCT02414165(Toca 5,II/III期),NCT02576665(Toca 6,I期),NCT02598011(Toca 7,I期)。

最新动态:4月,Tocagen提供了临床前数据,显示Toca 511/Toca FC与替莫唑胺或环磷酰胺联合治疗后生存率增加。Tocagen表示,研究结果支持计划进行的II/III期NRG-BN006临床试验,该临床试验旨在评估TOCA 511/TOCA-FC联合标准护理治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者。NRG-BN006预计将于2019年下半年开始招募患者。

20、Valoctocogene Roxaparvovec(原BMN 270)

公司:BioMarin制药

适应症:血友病A

机制:AAV-因子VIII载体

临床试验:NC03370913(BMN270-301或GENER8-1,III期);NC03392974(BMN270-302,也称为GENER8-2;III期)

最新动态:Biomarin于4月25日表示,NCT0337913有望在2019年第三季度全面入组。该公司已经招募了需要寻求潜在加速批准的子集受试者,这是FDA去年发布的血友病基因治疗产品指南草案所规定的一种途径。

21、VB-111(ofranergene obadenovec)

公司:Vascular Biogenics,作为VBL Therapeutics运营;NanoCarrier(日本权利)

适应症:实体瘤,包括复发性铂耐药卵巢癌(III期)

机制:靶向抗癌基因生物制剂,每2个月静脉输注一次。 VB-111是通过VBL的血管靶向系统(VTSTM)开发而成。该机制将肿瘤血管系统的阻断与抗肿瘤免疫应答相结合。

临床试验:NCT03398655(OVAL,III期)

最新动态:Vascular公司3月28日表示,OVAL将继续招募患者,预计在年底前公布中期疗效。今年下半年,该公司还将与美国国家癌症研究所(NCI)开展一项III期临床试验,将VB-111联合检查点抑制剂治疗结肠癌。

22、VGX-3100

公司:Inovio制药,ApolloBio

适应症:与HPV-16和HPV-18感染相关的宫颈高度鳞状上皮内病变(HSIL,III期)、外阴和肛门癌前病变(II期)

机制:用于治疗由HPV引起的癌前和癌症的免疫疗法;VGX-3100是第一个针对HPV相关宫颈癌前病变的免疫疗法。使用ASPIRE™(抗原特异性免疫应答)技术,VGX-3100包含针对HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA质粒。VGX-3100采用CELLECTRA®5PSP电穿孔技术肌肉注射。

临床试验:NCT03185013(REVEAL 1,III期),NCT03721978(REVEAL 2,III期)

最新动态:Inovio于5月16日联合Qiagen宣布将共同开发一款诊断测试,以确定对VGX-3100最有反应的患者。Inovio在3月4日已经启动了第2项研究,计划于2021年提交BLA,这是第一个针对宫颈非典型增生女性患者的免疫疗法。今年晚些时候,Inovio预计NCT036808、NCT03499795和NCT03180684将产生II期中期成果。

23、VM202

公司:ViroMed,北京诺西兰生物技术公司,Reyon Pharmaceutical

适应症:痛性糖尿病周围神经病(DPN,美国和韩国);糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡(美国);严重肢体缺血(中国);肌萎缩性侧索硬化(ALS,美国);急性心肌梗塞(韩国)

机制:设计用于表达HGF(肝细胞生长因子)2种亚型HGF728和HGF723的DNA药物

临床试验:NCT0263522(VMNHU-003,III期);NCT02427464(VMDN-003,III期);NCT03363165(Hi-Pad,II期);NCT03404024(VMCAD-002,II期)

最新动态:在3月29日致投资者的一封信中,Viromed首席执行官Sunyoung Kim表示,到2025年,将有三款临床前候选药物中的一种补充或取代VM202,达到III期阶段。2月1日,Kim称公司将在今年夏天获得VM202治疗PDPN的首个III期临床试验的结果。

24、Zolgensma®(原AVXS-101)

公司:AveXis(诺华子公司)

适应症:脊髓性肌萎缩症(SMA)

机制:使用腺相关病毒(AAV9)载体技术将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核中。该基因旨在补充细胞的SMN蛋白质的产量,从而将产量提高到足够的水平。

临床试验:NCT03505099(SPRINT,III期);NCT03461289(STRIVE-EU,III期);NCT03306277(STR1VE,III期)

最新动态:Avexis于5月5日宣布了几个临床试验中Zolgensma的阳性数据,包括首个III期SPR1NT临床试验,表明在症状前治疗的SMA患者的运动里程碑成就与正常发育一致。5月8日,Avexis总裁David Lennon博士表示,诺华正在考虑将Zolgensma定价150万-500万美元。24日该药获批上市,售212.5万美元。

25、Zynteglo™ (原LentiGlobin™, BB305; 编码β(A-T87Q)珠蛋白的自体CD34+细胞)

公司:蓝鸟生物

适应症:输血依赖性β地中海贫血(TDT,又称β地中海贫血),严重镰状细胞病。

机制:将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞,然后进行自体干细胞移植。

临床试验:NCT02906202(Northstar-2或HGB-207,III期),NCT03207009(Northstar-3或HGB-212,III期)

最新动态:蓝鸟生物于3月29日收到了欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)对Zynteglo有条件营销授权的积极建议。该公司5月2日表示,预计将在2019年底向FDA提交一份BLA。

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