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最新研究发现:肝素结合蛋白水平与重症新冠肺炎病情加重及多器官损伤相关

2021/1/27 17:48:49 浏览次数:543


引言


近期,广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士和孙宝清教授团队联合广州源古纪团队之冰岛Hakon Hakonarson教授团队等发表文章《肝素结合蛋白水平与重症新冠肺炎病情加重及多器官损伤相关》。研究表明,肝素结合蛋白(HBP)在重症新冠肺炎患者全身炎症反应中起关键作用。纵向分析显示,在影像学出现异常或其他炎症指标出现显著升高的前5天左右HBP即升高。因此,HBP可以作为新冠肺炎病情加重和多器官损伤的一个有用的预测性生物标志物。


摘要


目的:对于重症肺炎患者而言,确认HBP作为急性加重的预测性指标对于指导治疗方案的制定可能具有重要意义。

研究问题:在重症新冠肺炎患者中检测新型炎症因子肝素结合蛋白(HBP),并评价该生物标志物与疾病进展的相关性及预测性。

研究设计与方法:研究18例重症新冠肺炎合并脓毒症伴有呼吸衰竭的患者,其中12例患者入院后出现病情恶化,6例未出现恶化。另与15例年龄、性别匹配的新冠核酸检测阴性同样伴有呼吸衰竭患者进行比较。收集临床资料(感染相关指标、凝血相关指标、放射学评估等)并检测HBP水平。

结果:HBP在其他感染指标和凝血指标的异常前5天即可升高,并与患者的肺部放射学病灶进展,肺通气和灌注状态密切相关。

说明:HBP与危重症COVID-19患者疾病进展密切相关,不仅作为预测性标志物还可作为参与持续炎症和缺氧引起的疾病加重和多器官损伤的潜在介质,其是否可作为潜在的治疗靶点还值得进一步探索。


研究内容

01 背景


2019年12月,一种新型冠状病毒在武汉被首先发现,该病毒被国际病毒分类委员会命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。病毒基因组测序分析表明,该病毒与2002年的SARS-CoV基因序列有79.5%的同源性,这意味着两种病毒之间的致病过程可能有一定的相似之处。新冠肺炎的发病机制已逐步揭示,临床医生开始关注炎性后遗症的康复和治疗。


多项研究报道一些SARS-CoV-2阳性的患者,处于临床稳定期且核酸检测结果转阴后,在治疗后阶段突然恶化,甚至死亡。虽然可能由于病毒检测的假阴性以及因感染导致的潜在慢性疾病再次急性发作导致,但是在临床治疗中SARS-CoV-2引起炎症风暴后的炎症持续状态仍可能存在二次爆发的风险,同样可导致多器官衰竭。因此,有必要对新冠肺炎患者病情恶化的机制提出新的认知,建立可能显著改善预后的干预措施。探索一种可预测疾病加重的生物标志物以及潜在的治疗靶点具有较高的临床价值。


肝素结合蛋白(HBP),又称天青杀素或阳离子抗菌蛋白37(CAP37),储存于中性粒细胞(PMN)的分泌小泡和嗜天青颗粒中。HBP释放后的第一个靶细胞是血管内皮细胞,可诱导细胞骨架重排致血管内皮屏障通透性增加而放大炎症效应。抗原、炎症因子、细胞因子和酶可刺激PMN以胞吐的方式释放HBP。脓毒症相关研究表明,与C反应蛋白(CRP)或降钙素原(PCT)相比,HBP作为重症感染患者临床结局的独立预测因子,其敏感性和特异性有着显著不同。考虑到在重症感染患者中HBP可致血管内皮细胞屏障障碍和系统性血管炎中的重要作用,我们推测HBP升高可能介导重症新冠肺炎病情加重。


02 方法




该研究在广州医科大学第一附属医院进行,纳入18例重症病毒性脓毒症伴呼吸衰竭的患者。其中12例符合新冠肺炎病情加重前的临床稳定期,其它6例无加重。临床稳定期的参考标准是:生命体征稳定24小时以上(体温<37.5℃,心率<100次/分钟,呼吸频率<24次/分钟),无休克,无呼吸困难、胸闷等呼吸道症状。


同时选择年龄、性别匹配的新冠肺炎阴性的呼吸衰竭患者15例作为对照。详细记录临床信息,并测定每个参与者的HBP水平。本研究历时125天。分别设置两个时间点:入院时间点和临床稳定时间点。对每个患者的不同临床状态/阶段进行综合评估和区分。


采用免疫荧光干式定量法(Jet-iStar3000全自动免疫分析仪)检测血浆中HBP水平。对肺部病变进行影像学检查,获得胸部正侧位(PA&LAT)及定量高分辨率计算机断层扫描(HRCT)数据。


03 结果



临床特点


如表1所示,18例重症新冠肺炎患者的HBP水平明显高于核酸阴性的呼吸衰竭患者,而且新冠肺炎患者的CRP和PCT也更高。表2显示了12例病情加重患者各项指标的动态变化。这些患者的HBP持续高水平,并随着病情的加重而进一步升高。相反,6例未出现恶化的患者随着病情的稳定,HBP水平也随之下降(表3)



HBP变化及其与炎症标志物的相关性


结果显示,重症新冠且病情有恶化情况出现的患者HBP水平与PMN呈显著正相关(P<0.05,r=0.35) (图1A)。此外,HBP与IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)对比发现,IL-6在疾病进展过程中升高最为显著。我们将这些变量投射到炎症指标和HBP的平面上,以更直观地显示线性关系(图1B), IL-6与HBP呈显著正相关(r=0.693,P<0.001),且与疾病持续时间也呈显著正相关(p<0.001)(补充表1)



凝血指标分析


与内源性凝血密切相关的活化部分凝血活酶时间(APTT)在加重期比临床稳定期要长(补充表2)。D-二聚体在加重期比临床稳定期明显升高,并与HBP呈正相关。然而,患者的临床表现不符合DIC的诊断标准。



血气指标与肺渗出水平的相关性


入院时胸部HRCT和PA&LAT所评估的肺渗出面积占肺总面积百分数与HBP在不同临床时期进行比较(图2A)。可以见到重症新冠患者病情恶化组在临床稳定期后出现的加重期间,HBP升高较肺渗出更早,在35-40天左右,而HRCT和PA&LAT在45天左右达到峰值。通过计算HRCT与胸部PA&LAT的互相关函数(图2B和2C),证明HRCT与PA&LAT在滞后5天的时段与HBP的相关性最强。因此,HBP在HRCT和PA&LAT前5天左右升高并达到峰值。进一步的分析显示,HBP与PA-aDO2、Qsp、Spiro-Index和OI具有显著相关性(补充图2)。



新冠肺炎患者肺外器官功能的评估


在临床稳定期后的加重期,AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb的总体水平在35~45天升高(补充表3,补充图3A)。与HBP水平变化(峰值在35~40)相比,上述5项指标的变化有一定的时滞性。在计算了互相关系数(补充图3B)后,发现5天的滞后再次与HBP产生最强的相关性,HBP的峰值比AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb早约5天




选择尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、钾离子(K+)作为反映肾功能的指标。在加重期,BUN和Cr呈显著上升趋势,而K+明显上升趋势(补充表4和补充图4A)。在此期间,腹部CT显示肾脏无明显异常。CCF分析(补充图4B)显示BUN、Cr与HBP呈显著正相关,说明BUN和Cr的变化与HBP的变化相似,同样有5天的时间滞后。对于K+,数值稳定且没有明显的上升或峰值,因此K+与HBP的相关性很弱。



04 结论



从影像学角度看,HBP升高先于肺部病变进展。且其位于PMN细胞膜边缘的囊泡中,其分泌速度与常用的炎症因子CRP、PCT和淀粉样蛋白相比更快,因此其升高也更早。HBP不仅可以作为反应重症患者炎症程度的生物标志物,缺氧和炎症风暴的直接影响下,它可直接参与疾病加重引起肺外多器官损伤的进展机制中,作为负面介质加速血管屏障的破坏。因此,我们认为监测HBP水平可以作为新冠肺炎病情加重和继发多器官损伤的一个有用的具有预测性的生物标志物。此外,针对重症新冠肺炎患者HBP的升高做出早期干预以改善预后具有重要的临床意义。


ERJ Open Research是完全开放获取的原始研究期刊,由欧洲呼吸学会在线发表。 该杂志旨在呼吸科学和医学的各个领域出版高质量的著作,涵盖基础科学、临床转化科学和临床医学。本刊目前被Directory of Open Access Journals, EMBASE, Google Scholar, PubMed Central, Scopus, Emerging Sources Citation Index 等数据库索引。


【参考文献】

[1] Heparin-binding protein levels correlated with aggravation and multi-organ damage in severe COVID-19.DOI: 10.1183/23120541.00741-2020.


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