中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 45(1):1-30.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221009-00687

原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2016年中国肺癌新发病例约82.8万例，死亡病例约65.7万例。由于缺乏有效的早期发现手段，导致大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。以全身治疗为主的综合治疗是Ⅳ期肺癌患者的治疗原则，化疗是治疗Ⅳ期肺癌的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的治疗效果得到了很大改善。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国Ⅳ期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。

原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心发布的数据显示，2016年中国新发肺癌病例约为82.8万例，发病率为59.89／10万，居恶性肿瘤发病率第１位；其中男性新发病例55.0万例，发病率为77.64／10万，居恶性肿瘤发病率第１位；女性新发病例27.8万例，发病率为41.26／10万，居恶性肿瘤发病率第2位。2016年中国肺癌死亡人数约为65.7万例，死亡率为47.51／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性死亡病例45.5万例，死亡率为64.21／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；女性死亡病例20.2万例，死亡率为29.99／10万，居恶性肿瘤死亡率第1位。

临床表现

Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可出现喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。

辅助检查

（一）实验室检查

1. 一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者的身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。
2. 肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen, CA）125、CA153、CA19-9、细胞角蛋白片段19和鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（chromogranin A, CgA）等相关，可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。3. 血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织比较，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高特异度。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特异度分别为100%、99.8%和97.2%，但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的NSCLC患者。中国国家食品药品监督管理局（Chinese Food and Drug Administration, CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。

（二）影像学检查

肺癌的影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。
1. 胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查方法。2. 胸部CT检查：胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评估及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5 mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确疗效评估，建议加做≤1.25 mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。3. MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于有注射碘造影剂禁忌证的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。4. 超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查；超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡不适合）。5. 放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。6. PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。

（三）内窥镜检查

（四）重要脏器功能检查

（五）其他检查技术

病理诊断

（一）标本固定标准

使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应大于等于所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜＞30 min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6～24 h，手术切除标本的固定时间为12～48 h。不同类型细胞学标本制片固定应采用95%乙醇固定液，时间不宜＜15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法可按照说明书进行操作。所有细胞学标本应尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作同组织学标本制作蜡块流程。

（二）标本大体描述及取材要求

活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

（三）取材后标本处理原则和保留时限

取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后，未接到临床反馈信息，未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后，由医院自行按相关流程处理。

（四）组织病理诊断

小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型或晚期不能手术的患者，病理诊断需结合免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用NSCLC-非特殊类型的诊断。

（五）病理报告内容

临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。

（六）IHC和特殊染色

腺癌与鳞状细胞癌（鳞癌）鉴别的IHC标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色，可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

（七）分子病理检测

对于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌患者，应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子跳跃突变、BRAF基因V600突变、NTRK融合基因、KRAS基因突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）基因突变、MET基因扩增、PD-L1蛋白表达、HER-2蛋白表达等分子检测。二代基因测序（next generation sequencing, NGS）技术可以一次性进行多个基因变异的同时检测。

1. EGFR基因突变检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。（１）EGFR基因突变检测的标本和处理方法：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于EGFR基因突变检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于EGFR基因突变检测，细胞学标本也可以用于EGFR基因突变检测。应规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6～24 h，手术切除标本需固定12～48 h。肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集。

（２）EGFR基因突变检测方法：目前，EGFR基因突变最常用的检测方法是扩增阻遏突变系统（amplification refractory mutation system, ARMS）。建议使用权威机构批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。NGS技术可以对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。检测应包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中EGFR基因突变类型应采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。

（３）第一代和第二代EGFR-TKI耐药后的分子病理检测：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型，如果病理为NSCLC，建议进行EGFR T790M基因突变检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可用外周血提取ctDNA行EGFR T790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS法等。当没有EGFR T790M基因突变的证据时，可进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增、HER-2基因扩增、RET基因融合等。

2. ALK融合基因检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。

（1）ALK融合基因检测的标本类型：肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行ALK融合基因检测，标本处理的要求与EGFR基因突变检测相同。无论采用哪种标本类型，均应保证足够的肿瘤细胞，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。（2）ALK融合基因检测方法：目前用于ALK融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（fluorescence insitu hybridization, FISH）、IHC和RT-qPCR等。FISH能特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是目前检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-qPCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。分离探针标记的FISH技术、经权威机构批准的RT-qPCR及IHC技术平台均可用于ALK融合基因检测，其他IHC检测平台可成为ALK融合基因的初筛手段，建议以FISH或RT-qPCR方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。

3. ROS1融合基因检测推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行ROS1融合基因检测。目前用于ROS1融合基因的检测方法有：FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需进一步进行RT-qPCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的具体方法详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》。

4. RET融合基因检测推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行RET融合基因检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行RET融合基因检测。此外，还推荐EGFR-TKI或ALK-TKI耐药患者进行RET融合基因检测，以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案选择提供依据。RET融合基因检测方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。具体方法详见《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》。

5. MET基因14号外显子跳跃突变推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。对于小活检标本或不吸烟的鳞癌患者也应进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。检测方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具体检测方法详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。

6. BRAF基因突变检测BRAF基因中一个特定位点（BRAF V600）的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，ARMS-PCR、Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。

7. NTRK融合基因检测NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外一个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS技术可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。

8. KRAS基因突变检测KRAS基因突变中最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低。目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、ARMS-PCR和NGS法。

9. HER-2基因突变检测NSCLC患者的HER-2基因突变主要发生在蛋白酪氨酸激酶结构域的20号外显子的插入突变。HER-2基因突变检测可用ARMS-PCR或NGS法等，具体检测方法详见《非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》。

10. MET基因扩增检测MET基因位于人类7号染色体长臂上，MET基因扩增即MET拷贝数扩增，包括染色体多体和局部区域基因的扩增。FISH是当前MET基因扩增的标准检测方法，NGS法也可用于MET基因扩增的检测，具体检测方法详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。11. PD-L1表达检测PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除和活检标本，目前推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC方法检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，如不同PD-1/PD-L1抑制剂需要不同的PD-L1 IHC试剂盒进行检测，不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。目前，FDA批准的PD-L1试剂盒包括Dako公司研发的22C3和28-8以及Ventana公司研发的SP263和SP142。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）已分别批准上述PD-L1检测试剂盒上市。2022年3月11日，NMPA批准我国首款国产PD-L1伴随诊断试剂盒（PD-L1 E1L3N）上市，可用于体外定性检测经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋NSCLC组织切片中PD-L1蛋白的表达情况，用于辅助鉴别可使用帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测请参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》。进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责，所有标本均应在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应有措施避免不同患者的病理组织间的交叉污染。

来源：节选自Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 45(1):1-30.